摘    要
本文总结了一个规格为2mg的仿制药利培酮片的开发，其参照药品（RLD）为2mg 的品牌药维思通片。该参照药品是一种速释片剂，用于非典型精神病。本次研究应用了质量源于设计的理念来研发与参照药品具有同等疗效的仿制药利培酮速释片。
首先界定了目标产品的质量概况。这是基于原料药属性和参照药品产品的特性、还考虑药品的说明书和预期的患者人。在药品研发过程中，研究主要集中于那些会受到药品处方和生产工艺变化影响的关键质量属性。对利培酮片，这些关键质量属性主要是含量均匀度和溶出度。利培酮的水溶性差、渗透性高，是BCSII 类化合物。因此，研发的重点是仿制产品的溶出行为要与参照药品一致，从而最大程度的保证与参照药生物等效。
通过风险评估及试验研究确定了原料药的粒度，粘合剂的种类、型号及用量，助流剂的用量，两次物料混合时间为影响本产品质量的关键物料属性和关键工艺参数。针对影响利培酮片质量的关键属性，制定了控制策略。最终提高了产品质量，及质量的可控度。
关键词：利培酮片；溶出度；质量源于设计


ProcessDevelopingApproachforOralSolidDoseDrugProductCasestudywithRisperidoneTablets
Thethesissummarizesthedevelopmentofgenericrisperidoneoraltablet,2mg,agenericversionofthereferencelisteddrug(RLD),Risperdaltablet,2mg.TheRLDisanimmediaterelease(IR)tabletindicatedforatypicalpsyctablet的用法hoticdisorder.QualitybyDesignwasusedtodevelop the generic risperidone IR tabletsothattheendproductistherapeuticallyequivalenttotheRLD.
Initially,thequalitytargetproductprofilewasdefinedbasedonthecharacterizationofthepropertiesoftheRLD,andconsiderationoftheRLDlabelandtheintendedpatientpopulation.Intheprocessofthedrugdevelopment,theinvestigationwasfocusedonthoseCriticalQualityAttributesthatcouldbeimpactedbyarealisticchangetothedrugproductformulationormanufacturingprocess.Forgenericrisperidonetablet,theseCQAsincludecontentuniformityanddissolution.Risperidoneisapoorlysolubleandhighlypermeable,BCSClassIIcompound.ThereforethegenericdrugdevelopmentwasfocusedonmatchingthedissolutionoftheRLD,inordertoensurebioequivalence(BE)withtheRLD.
Byriskassessmentandexperimentalstudies,itwasfoundthattheAPIparticlesize,thebindertype,gradeandcontent,theglidantcontent,andtwiceblendingtimearecriticalmaterialpropertyandcriticalprocessparameters.Acontrolstrategywasdevelopedforthecriticalqualityattributesofrisperidonegenericoraltablet.Applicationofsuchstrategyresultedinimprovedproductquality,andthecontrollabilityoftheproductquality.
KeyWords:RisperidoneTablets,Dissolution,QualitybyDesign


前言    1
1、口服固体制剂工艺研究的思路    1
2、原研制剂信息    2
3、目标产品的质量概况    4
第一章    原料药关键属性研发    7
1、风险评估    7
2、原辅料相容性研究    8
3、粒径分布研究    10
4、晶型研究    11
5、溶解性    11
6、通过研究确定了影响利培酮片质量的原料药属性    11
第二章    处方研发    13
1、处方组成信息汇总    13
2、处方风险评估    15
3、填充剂筛选    16
4、增溶剂筛选    17
5、粘合剂的筛选    19
6、助流剂二氧化硅用量的研究    23
7、确定的处方    24
8、对利培酮片质量影响的关键处方变量    25
第三章    生产工艺研发    27
1、压片工艺的选择    27
2、药品生产工艺的风险评估    27
3、第一步混合时间的研究    28
4、第二步混合时间的研究    30
5、压片压力工艺研究    31
6、包衣工艺研究    32
7、工艺验证    35
8、生产工艺开发过程的主要变更    40
9、确定的工艺    42
10、对利培酮片质量影响的关键工艺步骤    44
第四章    自研利培酮片与原研制剂质量对比评价    45
1、质量特性对比    45
2、自研制剂与维思通在四种介质中的溶出行为比较结果    46
第五章    稳定性考察研究    49
1、加速试验    49
2、长期试验    51
3、稳定性考察的结论：    52
第六章    控制策略    53
第七章结论    54
第八章讨论    55
参考文献    56
致    谢    58

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