・药物研究・
5-氨基-1-羟乙基吡唑的合成3
金美春，冯润良1，宋智梅
(浙江海正药业股份有限公司，浙江台州318000;11济南大学化学化工学院，山东济南250022)
摘要：目的　合成5-氨基-1-羟乙基吡唑。方法　原甲酸三乙酯与氰乙酸乙酯缩合，然后和羟乙基肼经环合、水解等一锅法合成5-氨基吡唑-4-甲酸，然后在亚硫酸钠存在条件下加热脱羧得到5-氨基-1-羟乙基吡唑。结果　合成得到
5-氨基-1-羟乙基吡唑。结论　该工艺路线同现有文献相比，不仅总产率较高，而且简化了合成工艺，节省了原料和成本,
减少对环境的污染。
关键词:5-氨基-1-羟乙基吡唑　氰乙酸乙酯　合成
中图分类号:TQ460131　文献标识码:A  文章编号:1672-7738(2007)04-0237-02
Synthesis of 5-amino -1-hydroxyethyl pyrazole J IN Mei 2chun ,FEN G Run 2liang 1,SON G Zhi 2mei 1
(Zhejiang Hisun Pharmaceutical Limited Company ,Taizhou 318000;11School of Chemical
Engineering and Technology of Ji ′nan University ,Ji ′nan 250022)
tablet5ABSTRACT :OB JECTIVE  To synthesis 5-amino -1-hydroxyethyl pyrqazole 1METH ODS  5-amino -1-hydroxyethyl pyrazole -4-carboylic acid was synthesized through condensation of ethyl cyanoacetate and triethyl orthoformate followed by one 2pot methodology of cyclization ,hydolysis 15-amino -1-hydroxyethylpyrazole was obtained from thermal decarboxylation of 5-amino -1-hydroxyethylpyra zole -4-carboxylic acid at the present of sodium sulfite 1RESU LTS  5-amino -1-hydroxyethyl pyrazole was successf ully synthesized 1CONC L USION  It was a convenient and efficient method in high yield and high purities comparison with literature 1
KE Y WOR DS :5-amino -1-hydroxyethyl pyrqazole ;ethyl cyanoacetate ;synthesis
  5-氨基-l -羟乙基吡唑硫酸盐是第四代注射用氨噻肟型头孢菌素-硫酸头孢噻利硫酸盐(cefoselis sulfate )的重要中间体[1]，吡唑环的引入可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。5
-氨基-l -羟乙基吡唑的合成显得尤为重要。
据有关文献报道[2,3]，合成5-氨基-l -羟乙基吡唑的方法有2种：第一种是以3-甲氧基丙烯腈为原料，与羟乙基肼一步环合得到产物。但这种方法主要缺点在于原料3
-甲氧基丙烯腈国内没有生产。第二种是以乙氧亚甲基氰
乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经环合、碱性水解、酸化、脱羧四步反应得到产物。原甲酸三乙酯、氰乙酸乙酯与羟乙基肼均为国内易得原料，因此本文作者采取第二种路线，以氰基乙酸乙酯为起始原料，经缩合、环合、水解、脱羧得到目标化合物。合成路线如下图所示
。
  对其工艺进行了较大的改进，把环合、水解、酸化三步合并为一步反应，所得到中间体不经处理，直接脱羧处理得产物。与羟乙基肼进行环合反应时，可能得到两种环合产物，试验中采用低温环合的方法，避免了副产物的形成，使得环合反应收率得以提高，产品质量也得到改善。脱羧反应是目标化合物合成的最后一步，高温条件下反应液易变，通过加入还原性试剂亚硫酸钠，可使产品质量和收率得到提高,
实验总收率达到6316%(以氰基乙酸乙酯计)，简化了反应过程，对于实际生产具有重要的价值。
1　实验部分
111主要试剂与仪器　原甲酸三乙酯，乙酸酐，氰乙酸乙酯,
羟乙基肼，无水酒精均为工业级。
112实验步骤
11211乙氧亚甲基氰基乙酸乙酯的制备：将原甲酸三乙酯(1718g ,120mmol )，乙酸酐(2415g ,240mmol )和氰基乙酸乙
酯(1113g ,100mol )混合，加热至90℃反应8h ，减压浓缩至干，降至室温，加入乙酸乙酯(40mL )溶解残
余物,3×10mL 水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得类白固体1419g ，收率
88%,mp :50～52℃。
112125-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸的制备：在500mL四颈烧瓶中加入乙氧亚甲基氰乙酸乙酯(12g, 71mmol)和40mL工业酒精，启动搅拌，在10℃以下滴加羟乙基肼(6g,79mmol)和15mL工业酒精的混合液。滴加完毕，缓慢升温至室温反应5h，再回流2h，降温至室温，加入10mL浓度为30%氢氧化钠溶液，室温搅拌24h，薄层谱(乙酸乙酯∶石油醚=8∶1)检测反应进行完毕，减压蒸除大部分乙醇，用32%的盐酸溶液调节p H值至410，有类白固体析出，用冰水浴冷却，抽滤，滤饼用3×2mL冰水淋洗，烘干称重，得到类白的固体5-氨基-l-羟乙基吡唑-4 -甲酸1013g，产率为85%。
112135-氨基-l-羟乙基吡唑的制备：将5-氨基-l-羟乙基吡唑-4-甲酸(815g,50mmol)和亚硫酸钠(716g, 60mmol)直接放入脱羧反应器，在160℃加热脱羧2h，冷却，加入乙酸乙酯(30mL)，水洗，分出有机层，活性碳脱，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得类白的固体5-氨基-1-羟乙基吡唑514g，收率85%,mp:107～108℃,HPL C验证产品含量99%[2]。
2　结论
本文对头孢噻利关键中间体5-氨基-1-羟乙基吡唑的合成工艺路线进行改进，把环合、碱性水解、酸化等
三步反应成功地合并为一锅法反应，成功地得到目标产物。该方法的实施不仅简化了合成线路，而且提高了产物的收率。由于处理步骤的减少，实验过程中减少了多种有机溶剂，符合清洁环保要求，是一条切实可行的生产工艺路线。脱羧反应引入抗氧剂亚硫酸钠使反应免受氧化物质影响，减少了副产物生成，从而提高了目标化合物的收率。
参考文献
[1]Prous J,Graul A,Castaner J1F K—0371Drugs Future,1994,19:
325～3281
[2]仲琰，吴彬15-氨基-1-羟乙基吡唑1中国医药工业杂志,
2003,34(9):43～4321
[3]Nihihira K,Iwata F,Myatake T1Preparation of1-substituted5
-aminopyrazole1J P0*******,1989-06-201
3济南大学校内博士启动基金(B0511)资金项目
阿昔洛韦分散片的制备及稳定性评价
李丙路，孙婷，贾贻红
(济南市传染病医院，山东济南250021)
摘要：目的　研究阿昔洛韦分散片的处方和制备工艺。方法　对按笔者自我设计配方制备的4种阿昔洛韦分散片，采用高效液相谱法测定溶出度及进行稳定性评价。结果　以处方3工艺制成的片剂，质量可控，稳定性较好。结论　处方3工艺成熟，质量稳定，是一种易于服用，奏效快的新制剂。
关键词：阿昔洛韦分散片　溶出度　稳定性
中图分类号:TQ460131　文献标识码:A　文章编号:1672-7738(2007)04-0238-03
Preparation and stability evalu ation of Aciclovir Dispersion T ablets
L I Bing2lu,SUN Ting,J IA Y i2hong
(Ji′nan Infectious Disease Hospital,Ji′nan250021)
ABSTRACT:OB JECTIVE　To investigate both prescription and stability of Aciclovir Dispersion Tablets
1METH ODS　Ac2 iclovir Dispersion Tablets were prepared according to the four author2self designed formulations1HPL C method was established for determining the dissolution rate and stability of samples1RESU LTS　The prepared tablet,prepared based on the third for2 mulation,was stable and quality could be controlled1CONC L USION　The third tablets were a new preparation for its reasonable formulation1
KE Y WOR DS:Aciclovir Dispersion Tablets;dissolution;stability
  阿昔洛韦(Aciclovir)是一种广谱抗病毒药物，广泛用于疱疹性角膜炎，生殖器疱疹全身性带状疱疹和疱疹性脑炎及病毒性乙型肝炎[1]。口服剂型有片剂、胶囊剂，对于老年人、儿童以及吞咽困难患者的给药有诸多不便。普通片口服时生物利用度较低只有15%～30%，分散片以服用方便、吸收快、生物利用度高等优良性能备受人们关注，开发的品种逐年增多[2]。为了适应临床需要，我们研制出水中容易崩解、吸收较快、便于服用、口感较好的阿昔洛韦分散片，并对其进行稳定性考察。
1　仪器与药品
111仪器　岛津L G-10A T高效液相谱仪(日本岛津)；岛津SPD-10A检测器(日本岛津);N2000数据工作站(浙江

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